메디칼타임즈=최선 기자PCSK9, ACL/AMPK, PPARα, ApoC-III, ANGPTL3, Apo(a), siRNA, 항체…이상지질혈증 치료제 시장이 빠르게 변하고 있다. 최근엔 가속도까지 붙었다.전통적인 케미컬 기반뿐 아니라 RNA, 항체 방식의 이상지질혈증 신약이 개발되면서 지질 수치를 얼마나 낮출 수 있냐는 문제가 이제는 '무엇을', '어떻게' 낮출 수 있냐는 물음으로까지 확장된 것.기존 약제로는 대응이 불가능했던 지단백(a)(Lp(a))를 타깃으로 한 신약후보물질이 임상2상에서 90%의 저감률을 보이면서 이상지질혈증 치료의 패러다임이 더 이상 얼마나 더 낮추냐(The lower, The better)에 고정되지 않을 것이라는 게 전문가들의 전망이다.강력한 효과는 물론 연 2회 투약으로 장기적인 LDL-콜레스테롤 수치를 낮추는 신약부터 경구형으로 피하주사 방식의 불편함을 개선한 약제까지 다양한 강점들을 내세운 각종 후보군들이 상용화 채비에 나서고 있는 만큼 향후 치료 여건이 크게 바뀔 수 있기 때문이다.미국 FDA가 스타틴 사용 여부에 상관없이 심장 마비나 심혈관질환 1차 예방약으로 비스타틴 계열 신약 벰페도익산을 승인한 것도 치료 패턴의 변화를 예고한 단면.각종 신약의 개발은 곧 임상 현장의 미충족 수요의 반영이다. 신약 후보 물질들이 연달아 임상 3상에서 합격점을 받으면서 상용화는 시간 문제라는 관측이 나오는 것도 기대감을 키우는 대목이다.신약 후보군들이 바꿀 이상지질혈증 치료의 미래는 어떻게 될까. 최성희 한국지질동맥경화학회 무임소이사(분당서울대병원 내분비대사내과)를 만나 이야기를 들었다.■"손쓰기 어려웠던 지단백(a), 해결 실마리 보여"지난달 6일부터 8일까지 애틀랜타에서 열린 미국심장학회 연례 과학세션(ACC.24)은 이상지질혈증 치료제 시장의 미래를 견인할 약제들의 각축장과 같았다.최성희 이사는 이상지질혈증 치료의 판도를 바꿀 게임 체인저가 많이 개발되고 있지만 국내 도입 불발 시 그림의 떡에 불과할 수 있다고 우려했다.중성지방 수치가 심하게 상승한 환자에서 플로자시란(Plozasiran)은 24주만에 중성지방 수치를 평균 74% 감소시켰으며, 올레자르센(Olezarsen)은 중성지방을 최대 53% 감소시켜 차세대 약제로 눈도장을 찍었다.그간 중성지방을 낮추기 위한 약제는 페노피브레이트 등 피브레이트(-fibrate) 계열이나 오메가3가 있었지만 임상적 효과가 충분하다고 말하긴 어려웠다.최성희 이사는 "이번 미국심장학회 과학세션에서 공개된 주요 임상 결과를 흥미롭게 지켜봤다"며 "LDL-C를 타깃으로 한 스타틴이나 중성지방을 낮추는 피브레이트 계열이 큰 축을 담당하고 있었지만 신약후보군들은 siRNA나 항체, RNA(ASO)으로 작용 기전이 다양화됐다"고 평했다.그는 "기존 약제들로는 손을 쓰지 못했던 지단백(a)는 심혈관질환의 독립적인 위험 요인으로 주로 유전적 요인으로 결정이 된다"며 "LDL-C를 잘 관리해도 이 수치가 높은 사람은 심혈관질환 고위험군에 속할 뿐더러 스타틴으로는 해결도 안 됐는데 이제는 상황이 바뀔 수 있다"고 강조했다.최 이사는 "페라카르센(Pelacarsen)은 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO) 기전으로 Apo(a)의 발현 억제를 통해 지단백 생성을 감소시킨다"며 "임상 3상인 Lp(a) HORIZON이 진행돼 내년 결과가 나올 것으로 보이는데 2상에서 고무적인 결과가 나온 바 있어 기대가 크다"고 말했다.그는 "지단백(a)는 동맥경화증의 주요 위험인자로 꼽혔지만 PCSK9 억제제가 간접적으로나마 조금 수치를 낮춰줬고 별다른 옵션이 없어서 그 정도 선에서 만족해야 했다"며 "반면 최근의 후보물질들은 아예 직접적으로 지단백(a) 생성 억제를 목표로 하기 때문에 굉장히 기대감이 크다"고 강조했다.안전성도 강점으로 꼽힌다. 효과가 좋더라도 당뇨병 유발 부작용이 있는 스타틴을 당뇨병 고위험군에 쓰기 어려운 것처럼 강력한 효과에 안전성이 뒷받침돼야 활용성이 높기 때문이다.최성희 이사는 "앞서 언급한 약제는 상당히 안전해 지금까지의 임상 안전성 프로파일을 보면 주사부위 발적 정도의 부작용 외에는 큰 이상반응도 없다"며 "우리나라에서도 6월부터 릴리사가 진행하는 지단백(a) 타깃의 신약 임상이 시작되고 국내 교수들도 대거 참여하게 된다"고 밝혔다.■지질 70~80% 감소는 기본…"굉장한 게임 체인저"간세포 단백질 ApoC3는 중성지방 배출을 억제한다. 플로자시란과 올레자르센 모두 ApoC3를 타깃으로 해 간에서의 중성지방 및 기타 지방 제거를 원활하게 한다. 임상 3상에서 합격점을 받았고 이미 같은 기전으로 상용화된 약제가 있는만큼 주요 후보군들의 상용화는 시간 문제라는 평이다.최 이사는 "ApoC3를 타깃으로 하는 신약 볼라네솔센(Volanesorsen)은 이미 유럽에서 승인을 받아 사용되고 있다"며 "중성지방 수치가 1500~2000 이상인 고중성지방 혈증에서 효과를 나타내고 있어 해당 약제나 비슷한 방식의 약제가 국내에서도 도입될 것으로 본다"고 말했다.그는 "지질 관련 특정 유전자만 발현이 억제될 수 있도록 하는 약제는 유전자 단위에서 작동하기 때문에 효과가 강력하다"며 "기존 약제들은 지질의 50% 이상 감소는 힘들었지만 요즘 신약후보물질은 기본적으로 70~80%는 쉽게 떨어뜨리기 때문에 1000이 넘는 고중성지방이라도 수치를 200까지 떨어뜨릴 수 있어 말 그대로 굉장한 게임 체인저가 등장한 셈"이라고 강조했다.환자의 치료 성과는 약제의 효과뿐 아니라 환자의 복약순응도와 같은 치료 열의도 변수로 작용한다. 3개월을 넘어, 6개월, 아주 긴 경우엔 1년 한번 주사를 맞는 것으로 이상지질혈증을 치료할 수 있는 약제 역시 게임 체인저로 기대감을 모은다.최성희 이사는 "ACC.24에서 한달에 한번 투약하는 PCSK9 억제제 계열 레로달시베프(Lerodalcibep) 임상이 공개됐고, 52주차에 LDL-C 감소율은 56%로 이는 앞서 상용화된 레파타와 비슷하다"며 "레파타도 2주에 한번 또는 한달에 한번 투약이 가능하다"고 말했다.그는 "투약 기간뿐 아니라 주사제를 경구제로 바꾸는 등 편의성을 강조한 약제들이 계속 개발되는 것 또한 치료 환경의 변화를 예고하는 단면"이라며 "다만 가장 중요한 것은 아무리 게임 체인저라고 해도 국내 보험 체계 안에서 과연 도입될 수 있느냐 여부로, 그렇지 않다면 그림에 떡에 불과하다"고 지적했다.그는 "2020년 유럽에서 허가된 1년 2회 투약 방식의 이상지질혈증 신약 인클리시란은 2024년 현재 아직도 국내에 도입되지 않았다"며 "적절히 약가를 보상하는 방식으로 보상을 있어야 획기적인 약들이 지속 개발되고 도입될 수 있고, 그런 환경에서야 비로소 게임 체인저로서 의미가 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자세계 최초의 유전자 치료제가 탄생하면서 '치료의 개념'을 송두리째 뒤흔들 수 있다는 전망이 나오고 있다.크리스퍼 유전자 편집 기술을 활용한 유전자 치료제는 질환을 일으키는 특정 유전자를 교정, 근본적인 원인을 제거하기 때문에 단 한번의 치료로 완치가 가능하다.유전자 변이에 의해 발생하는 고콜레스테롤혈증이나 유전적 요인으로 췌장의 베타세포 기능이 저하된 1형 당뇨병 역시 평생 약에 의존해야 하는 질환이지만 해당 영역에서 유전자 편집 기술이 성공한다면 완치라는 또 다른 접근법이 탄생하게 된다.현지시간 8일 미국 FDA는 12세 이상의 혈관 폐색 위기가 재발하는 낫형세포병(sickle cell disease) 환자 치료를 위한 최초의 유전자 편집 기술 기반의 치료제 카스게비(Casgevy)를 승인하면서 의학계의 이목을 집중시키고 있다.유전체 편집 기술의 일종인 CRISPR/Cas9은 표적 부위의 DNA를 절단하도록 지시할 수 있으므로 절단된 부위의 DNA를 정확하게 편집할 수 있다.크리스퍼 테라퓨틱스사는 이같은 CRISPR/Cas9 기술을 활용, 환자의 조혈(혈액) 줄기세포를 정상 가능하도록 수정한뒤 골수에 이식해 낫형세포병을 완치시킨다.크리스퍼 테라퓨틱스사의 임상 파이프라인 현황. 당뇨병부터 이상지질혈증, 혈우병까지 유전자 단위에서 근본적인 치료 방향으로 접근하고 있다.환자 상태의 유지나 일시적인 호전에 그친 그간의 소극적인 치료 개념을 뛰어넘어 완치라는 새 지평을 열었다는 점에서 치료 혁명이라는 수식어가 붙는 것도 과하지 않다는 게 전문가들의 평. FDA 생물학평가 및 연구센터의 피터 마크스 박사는 이번 승인을 두고 혁신적인 치료법 및 중요한 의학적 진보로 평가했다.다양한 질환들이 유전적인 원인을 배경으로 발병한다. 특정 유전자가 질병에 어떻게 관여하는지에 대한 과학적 분석이 축적될수록 질병과 관련된 유전자를 파괴하거나 수정하는 유전자 편집 기술의 활용은 더욱 빈번해질 수밖에 없다는 것이다.실제로 크리스퍼 테라퓨틱스는 최초의 유전자 치료제 승인을 시발점으로 주요 임상 파이프라인에 가속 페달을 밟는다는 계획이다.크리스퍼 테라퓨틱스사의 임상 파이프라인은 크게 면역종양학, 재생의학, in Vivo 접근으로 구분된다.먼저 재생의학 분야에서 VCTX210/VCTX211는 제1형 당뇨병을, VCTX212는 제1형, 제2형 당뇨병을 타깃으로 한다. 유전자 편집 기술로 세포 적합성을 더욱 향상시킨 동종, 면역 회피, 줄기 세포 유래 세포로 기능이 온전치 못한 베타세포를 대체한다는 것이 임상의 계획이다. 제1형 당뇨병을 목표로 한 파이프라인은 예비 실험을 끝내고 임상이 진행되고 있다.면역종양학 분야에서는 꿈의 항암제 CART의 효능을 향상시키는 방향으로 접근하고 있다. CART 효능 향상 및 소진을 줄인 CRISPR/Cas9 유전자 편집 CART 세포치료제로 항암 효과를 극대화하겠다는 것.아직 예비단계이긴 하지만 심혈관 치료 분야에서도 ANGPTL3, Lp(a), PCSK9을 타깃으로 한 이상지질혈증 유전자 치료제의 가능성도 탐색되고 있다. Cas9 mRNA 및 gRNA의 간으로의 지질 나노입자(LNP) 전달을 이용한 생체 내 유전자 편집 요법으로 각각 ANGPTL3, Lp(a), PCSK9의 발현을 감소시킨다는 것.이미 ANGPTL3, Lp(a), PCSK9를 표적으로 한 신약들이 속속 출시되고 있지만 이들 약제는 평생 주기적인 투약이 불가피하다는 점에서 유전자 단위의 근본적인 치료라는 미충족 수요는 충분한 것으로 판단된다.이외에도 인텔리아 테라퓨틱스는 심근병증 hATTR 치료용 NTLA-2001, 혈관부종 HAE 치료용 NTNA-2002로 임상 2상을 진행하고 있고, 리제네론과는 혈우병 치료제 공동개발 연구를 진행하고 있다.버브 테라퓨틱스는 동맥경화성 심혈관질환에 대한 유전자 치료제의 임상 2상을 진행하고 있고, 에디타스 메디슨은 BMS와 공동으로 CART 면역항암제 개발연구를 진행하고 있다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장협회 연례학술대회가 11월 11일부터 13일까지 사흘간 펜실베니아 컨벤션 센터에서 개최됐다.올파시란이 최대 100%에 달하는 리포단백질(Lp(a)) 저감 효과로 관심을 끈 가운데 이번엔 레포디시란(lepodisiran)이 최대 94%의 저감 효과를 1년간 유지하며 차세대 신약 후보물질로 눈도장을 찍었다.한편 PCSK9 유전자를 영구적으로 차단, LDL-콜레스테롤(LDL-C)을 조절하는 유전자 편집 기술 역시 첫 인체 대상 임상에서 잠재력을 보여 임상 전문가들의 이목을 집중시켰다.미국 펜실베니아 컨벤션센터에서 11일부터 13일까지 개최되는 미국심장협회(AHA 2023) 연례학술대회 학술세션(Scientific Session)에서 레포디시란 등 다양한 심혈관계 후보물질이 선을 보였다.먼저 레포디시란은 1년간 최대 95%에 달하는 Lp(a)의 저감 효과를 유지해 차세대 이상지질혈증 신약으로 관심을 집중시켰다.▲Lp(a) 저감 효과·복용편의성·효과 지속성까지…후보물질 각축전Lp(a)은 지질과 단백질의 복합체로 혈중 수치가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.문제는 그간 이상지질혈증의 대표적인 치료제 스타틴으로 Lp(a) 수치를 떨어뜨리기 어려웠다는 점.스타틴을 사용해 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL-C를 적정 수준으로 낮춰도 다양한 심혈관 사건의 발생 위험이 잔존하는데 학계는 이의 원인으로 Lp(a)를 지목, 치료제 개발에 나선 상황이다.저감 효과를 극대화한 치료제나 경구용으로 개발해 복용 편의성을 강화한 치료제 등 다양한 경쟁력을 내세운 신약후보군들이 명함을 내밀었지만 이번 AHA 2023에서 공개된 레포디시란은 장기간의 효과 지속성을 경쟁력으로 들고 나왔다.레포디시란은 Lp(a) 입자의 핵심 성분인 아포지질단백질(a) 생성에 관여하는 메신저 RNA를 무력화시켜 간에서 Lp(a)의 생성을 감소시키는 기전을 갖는다.올해 미국심장협회 과학세션은 이상지질혈증 치료제 신약 대전을 방불케 할 정도로 효과 지속성, 편의성 등 각각의 경쟁력을 내세운 후보물질들이 선을 보였다. 레포디시란 투약군 중 6명은 무작위로 4, 12, 32, 96, 304 또는 608mg의 레포디시란을 투여받았다.참가자들은 주사를 맞은 지 3일 만에 퇴원했고, 추적 혈액 검사는 48주 동안 이뤄졌다.분석 결과 Lp(a)의 혈중 수치는 레포디시란의 최대 용량(608mg)에서 빠르게 감소해 29일째에 감지할 수 없었고 29일부터 281일까지 측정이 불가할 정도로 낮은 수치를 기록하다가 48주째에 기준치보다 94% 낮은 Lp(a) 수치를 나타냈다.레포디시란의 효과는 용량 의존적이었다. Lp(a)의 감소 수준은 304mg 투약자에서 48주 동안 75% 감소했지만 지속 기간은 더 짧았다.▲영구적인 콜레스테롤 조절 가능할까…VERVE-101에 이목합성물 신약 등 전통적인 약제 기반이 아닌, 유전자 단위에서 콜레스테롤 수치를 조절하는 기술도 등장했다.12일 공개된 벌브 테라퓨틱스(Verve Therapeutics)가 개발중인 VERVE-101 임상 1b상(heart-1)은 유전질환인 이형접합성 가족 고콜레스테롤혈증(HeFH)을 앓고 있는 사람들에게 용량 의존적으로 LDL-C 감소를 실현했다.PCSK9은 간에서 혈중 LDL 분자와 LDLR의 결합을 방해해 혈중 LDL-C 농도를 증가시키는데 VERVE-101은 간의 PCSK9 유전자를 영구적으로 차단한다.HeFH을 가진 사람들은 스타틴이나 PCSK9 억제제 치료를 받지만 선천적인 유전질환 특성상 심장 건강에 쾌적한 수준의 LDL-C 수치에 도달하는 경우는 드물다.heart-1 임상은 ASCVD가 확립되고 조절되지 않는 고콜레스테롤혈증이 있는 HeFH 환자를 대상으로 VERVE-101 0.1mg/kg(n=3), 0.3mg/kg(n=3), 0.45mg/kg(n=3), 0.6mg/kg(n=1)을 정맥 주사해 혈액 PCSK9 단백질 수준의 변화를 살폈다.분석 결과 두 명의 0.45mg/kg 투여군에서 LDL-C는 39%, 48%가 감소했고, 0.6mg/kg 투약군 한 명에서 55% 감소했다. 이어 0.45 mg/kg 또는 0.6 mg/kg 용량을 투여받은 세 명에서 혈중 PCSK9 단백질 수치가 47%, 59%, 84% 감소했다.0.6 mg/kg 용량을 투여받은 단독 참가자는 6개월 시점에 LDL-C를 감소시켰으며, 추적 관찰이 진행 중이다.연구진은 "동물 임상에서 확인된 VERVE-101의 효과가 인체 대상 임상에서도 나타났다"며 "연구에서 발생한 부작용은 대부분 경미하고 치료와 무관했다"고 추가 임상의 필요성을 역설했다.▲매일 복용하는 약 대신 3개월에 주사 한번…레카티시맙 등장LDL-C를 낮추기 위해 투약하는 PCSK9 억제제는 강력한 효과에도 불구하고 몇 주 간격으로 투약해야 한다는 점에서 복약순응도가 떨어진다는 지적이 뒤따랐다.반면 12일 공개된 PCSK9 억제제 신약후보물질 레카티시맙(recaticimab)은 최대 3개월에 한번 주사로 LDL-C를 50% 이상 안전하게 낮춰 환자의 편의성을 끌어올렸다는 평이다.임상은 중등도 또는 고강도 스타틴 치료에도 불구하고 비정상적으로 높은 수준의 LDL-C 수치를 가진 689명의 참가자를 대상으로 했다.참가자들을 세 그룹으로 무작위 할당, A 그룹은 4주마다 150mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를 받았고, B 그룹은 8주마다 300mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를, C 그룹은 12주마다 450mg의 레카티시맙 또는 위약 주사를 받았다.분석 결과 모든 투약 용량/간격마다 레카티시맙을 투여받은 참가자들은 위약을 투여받은 참가자들보다 24주간 LDL-C 수치가 더 낮았다.그룹별 LDL-C 저감 수치를 보면 A 그룹의 레카티시맙 복용군은 -62%, 위약 복용군은 0%, B 그룹은 각각 -59%, +0.4%, C 그룹은 51%, +2%로 나타났다.24주째 확인한 결과 레카티시맙 4주 간격 투약군의 90%가 목표 수치에 도달(위약 16%)했고, 8주 간격 투약군은 95%(위약 14%), 12주 간격 투약군은 86%(위약 16%)를 달성했다.특히 레카티시맙은 심장병의 흔한 독립적인 위험인자인 Lp(a) 저감에도 효과를 나타냈다. 레카티시맙의 투약군에서의 Lp(a) 감소율은 29~40%에 달한 반면 위약 그룹은 0.1~9.5%에 그쳤다.연구진은 "임상 결과 레카티시맙의 일반적인 부작용은 주사 부위 반응이었다"며 "선행 연구에서 2주나 4주 간격의 PCSK9 억제제 치료 환자 중 30~40%는 6개월 후 치료를 중단하는 것으로 나타난 만큼 12주 간격의 레카티시맙은 치료 비율 증가에 기여할 수 있다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자무발라플린(muvalaplin)이 동맥경화증 및 대동맥협착증의 원인으로 지목된 리포단백질(Lp(a))을 효과적으로 줄이는 것으로 밝혀지면서 신약 후보군에 이름을 올렸다.대표적인 이상지질혈증 치료제 스타틴으로도 효과를 보지 못해 지금까지 치료 수단이 마땅치 않았지만 무발라플린 등 다양한 신약 후보군이 효과를 나타내고 있어 리포단백질 정복이 머지않았다는 게 전문가들의 전망이다.현지시간 28일 유럽심장학회 연례회의(ESC 2023)에서 경구용 무발라플린 투약 임상 1상 결과가 공개됐다(doi:10.1001/jama.2023.16503)리포단백질은 아포지단백질(a)과 아포B 100의 결합에 의해 형성되는데 혈중 농도가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.아직 1상에 불과하지만 경구용이라는 이점 때문에 무발라플린의 리포단백질 신약 가능성에 이목이 집중되고 있다.특히 스타틴을 사용해 나쁜 콜레스테롤로 일컬어지는 LDL-C를 적정 수준으로 낮춰도 다양한 심혈관 사건의 발생 위험이 잔존하는데 학계는 이의 원인으로 리포단백질을 지목, 효과적인 치료제 개발에 매진해왔다.무발라플린은 아포지단백질(a)와 아포B 100 상호 작용을 차단하는 기전으로 작용한다.앞서 RNA 간섭을 사용하는 신약 후보물질이 2상에서 최대 98% 리포단백질을 줄이는 것으로 나타나 상용화에 가장 근접했지만 주사제라는 한계가 있었던 반면 무발라플린은 경구용으로 개발되고 있어 임상적 활용도는 더 높은 것으로 평가된다.아직 1상에 불과하지만 임상 전문가들이 주목하는 것도 비슷한 이유다.네덜란드에서 시행된 임상은 총 114명을 대상으로 무발라플린 1 mg에서 800 mg 범위의 상승 용량을 14일간 경구 투여해 위약과 리포단백질 농도를 비교했다.진행 결과 무발라플린은 내성 문제나 임상적으로 유의한 부작용과 관련이 없이 유의미한 리포단백질 감소 효과를 나타냈다.14일간 30~800 mg 경구 투여군에서 무발라플린 혈장 농도가 증가하고 이는 70~414 시간의 반감기를 거쳐 줄어들었다.첫 번째 투여 후 24시간 이내에 리포단백질 혈장 수치는 낮아졌고 반복 투여 시 농도는 추가로 낮아졌다.위약 대비 감소율율은 63~65%였고 그 결과 참가자의 93%가 리포단백질 혈장 수준 50mg/dL 미만을 달성했다.연구진은 "리포단백질 형성의 선택적 소분자 억제제인 무발라플린을 14일 동안 매일 투여한 결과 내성 우려와 관련 없이 리포단백질 수치를 최대 65%까지 낮췄다"며 "이는 심혈관 결과에 대한 무발라플린의 안전성, 허용 가능한 최대 용량, 효과를 추가로 평가하기 위한 추가 임상시험의 필요성을 뒷받침한다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=문성호 기자스타틴은 콜레스테롤을 낮추고 심장병 합병증의 위험을 줄이기 위한 치료에서 대표적으로 사용되는 약물이다.그렇다면 스타틴의 효과를 능가할 것으로 기대 받는 치료제는 무엇일까.분당서울대병원 최성희 교수가 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상현황을 소개했다.한국지질·동맥경화학회는 지난 1일 서울드래곤시티에서 학회 최초로 독자적인 춘계학술대회(SoLA 2023)를 개최하고 '심장대사 분야의 새로운 약물치료'를 주제로 한 심포지엄을 개최했다. 발표자로 나선 분당서울대병원 최성희 교수(내분비내과)는 스타틴을 대신할 수 있는 주요 약물들의 임상 및 연구결과를 소개했다.최근 임상현장에서 각광받고 있는 PCSK9 억제제와 함께 벰페도익산(bempedoic acid, 넥스레톨)를 소개했다. 넥스레톨은 ATP-구연산염 분해효소 억제제로, 2020년 미국식품의약국(FDA)으로부터 성인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 환자에게 최대 내약용량 스타틴과 함께 복용하는 보조요법으로 승인받았다.넥스레톨은 LDL-콜레스테롤을 낮추면서 스타틴 이상반응으로 알려진 근육 관련 증상을 줄인다. 그러나 넥스레톨이 심혈관에 미치는 영향은 확인되지 않았다.최성희 교수는 "PCSK9 억제제와 비교해서 LDL-C를 떨어뜨리는 더 강력한 효과가 있지 않다"면서도 "스타틴을 더 활용하기 힘든 환자에게 활용할 수 있을까라는 생각을 하고 있고 근육관련 증상을 줄이는 것으로 알려져 있다. 우리나라의 경우도 올해 또는 내년 초에 나오는 것으로 전해지고 있다"고 설명했다.또한 최성희 교수는 리포단백질(Lp(a))를 떨어뜨릴 수 있는 약물 개발 현황도 소개했다. 최성희 교수는 노바티스에 요쳥해 현재 진행 중인 HORIZON 임상 3상 현황을 소개했다.여기서 Lp(a)는 LDL와 비슷한 입자와 특정 아폴리포단백질(a)로 구성되는데 혈중 Lp(a)가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.최성희 교수는 "그동안 Lp(a)는 사실 거의 치료제가 없었다. 스타틴도 거의 떨어뜨리지 못했다"며 "오히려 스타틴은 Lp(a)를 올리는 경향성을 보여주고 유일하게 PCSK9 억제제가 약 20~30% 떨어뜨리는 것으로 나타나고 있다"고 설명했다. 그는 "실질적으로 Lp(a)의 구성인 Apo(a)를 줄일 수 있는 약물들이 개발이 되면서 임상이 진행되고 있다"고 전했다.대표적인 후보물질은 노바티스의 팰라카르센(AKCEA-APO(a)-LRX)이다. 펠라카르센은 안티센스 올리고핵산(ASO) 기반 치료제다. 임상2상 결과, 팰라카르센은 용량 의존적으로 Lp(a)를 최대 80%까지 낮췄고 심각한 이상반응은 보고되지 않았다.HORIZON 임상 3상의 경우 8324명의 환자가 등록돼 진행 중이다.최성희 교수는 "결국 기존의 약물, 스타틴은 효과가 거의 없었고, PCSK9 억제제는 거의 30% 떨어뜨리는 수준으로 Lp(a)가 문제가 있었다"며 "현재 Lp(a)를 떨어뜨릴 수 있는 후보 약물들이 나왔고 현재 3상까지 잘 진행되고 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=최선 기자올파시란이 최대 100%가 넘는 리포단백질(Lp(a)) 저감 효과를 보이며 차세대 이상지질혈증 신약으로 기대감을 키우고 있다.임상 2상에서 강력한 Lp(a) 저감 효과를 보이면서도 위약과 유사한 안전성 프로파일을 보였다는 점에서 상용화 시 관상동맥심장질환 및 아테롬성 동맥경화증 환자 등에 유용한 처방 옵션이 될 것이란 관측이다.올파시란의 지질 강하 효과를 살핀 임상 결과가 5일부터 7일까지 개최된 미국심장협회(AHA) 과학세션에서 공개됐다.Lp(a)는 LDL와 비슷한 입자와 특정 아폴리포단백질(a)로 구성되는데 혈중 Lp(a)가 높으면 관상동맥 심장질환, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 혈전증 및 뇌졸중 발생률을 높인다.보통 이상지질혈증 치료에는 스타틴이 처방되지만 아토르바스타틴의 일부 효과를 제외하고는 다른 스타틴 성분은 Lp(a) 농도 저하에 영향이 없는 것으로 알려졌다.Lp(a)가 높으면 LDL을 비롯한 다른 심장 위험 인자와는 독립적으로 초기 아테롬성 동맥경화증 위험도를 높이고 진행성 심혈관질환자의 경우 Lp(a)는 플라크 혈전증의 응고 위험을 키운다. 특히 LDL-C 수치가 적절히 관리된 환자들에서도 Lp(a)는 동맥경화성심혈관질환(ASCVD) 위험 인자로 작용하기 때문에 적절한 처방 옵션이 필요한 상황이었다.Ocean(a)-DOSE로 명명된 임상은 281명의 아테롬성 심혈관 질환을 가진 150nmol/L(70mg/dL) 이상의 Lp(a) 농도를 가진 환자를 대상으로 진행됐다. 평균 기준선 Lp(a)는 260.3nmol/L, 중앙 기준선 LDL-C 수준은 67.5mg/dL로 환자 중 88%는 스타틴 치료를, 52%는 에제티미브를, 23%는 PCSK9 억제제를 복용했으며, 61%가 고강도 스타틴 치료를 사용하고 있었다.연구진은 환자를 ▲12주마다 10mg ▲12주마다 75mg ▲12주마다 225mg ▲24주마다 225mg 또는 위약을 피하 투여하도록 무작위 할당해 36주차까지 Lp(a) 농도의 백분율 변화 및 안전성 결과를 분석했다.분석 결과 36주차에 위약군에서 Lp(a) 농도가 평균 3.6% 증가했다. 대조적으로 올파시란 투약군에서는 용량 의존적인 방식으로 Lp(a) 농도가 감소했다.올파시란의 감소폭은 10mg 용량에서 -70.5%, 75mg 용량에서 -97.4%, 12주마다 투여된 225mg 용량에서 -101.1% 그리고 225mg 용량에서 -100.5%의 변화를 보였다. 전반적인 부작용 발생률은 시험 그룹 전체에서 유사했는데 주사 부위 주변의 통증과 같은 일반적인 수준이었다.연구진은 "임상을 통해 올파시란 치료제가 용량 의존적인 방식으로 Lp(a)의 농도를 현저하게 감소시켰으며 또 안전했다"며 "올파시란을 투여한 거의 모든 환자의 농도는 리터당 125nmol 미만으로 내려갔고 약리학적 효과는 12주마다 투여했을 때 투여 간격 내내 유지됐다"고 평가했다.한편 허가 과정을 밟고 있는 심부전 신약 오메캄티브 메카빌 성분이 심장 기능 상실 사건의 상당한 감소와 관련이 있다는 임상 결과도 공개됐다.8232명의 환자를 대상으로 한 GALACTIC-HF 임상에는 강심제 심방세동을 가지거나 디곡신을 사용하는 사람은 4.6%이었고, 78.6%는 박출률 30% 이하이면서 디곡신을 투여받지 않거나 심방세동을 진단받지 않은 상태였다.분석 결과 디곡신 사용 또는 심방 세동이 없는 하위 그룹에서 오메캄티브 투약은 위약 대비 심부전 사건 및 총 심부전 사건의 위험 감소와 관련이 있었으며, 절대적 위험 감소율(ARR)은 14.2, 치료 필요 환자수(NNT)는 7로 나타났다.연구진은 "오메캄티브 투약군에서 30일, 90일, 3년 기간 동안 더 적은 심부전 사건이 관찰됐다"며 "추가 분석 결과 오메캄티브 투약과 심부전 사건의 결과로 관찰된 비용 절감은 30일에 환자당 420달러, 90일에 환자당 928달러, 3년에 걸쳐 환자당 6052달러에 달한다"고 강조했다.심부전 및 철분 결핍 환자에 대한 정맥 철분 치료가 증상 개선과 재발 입원률 감소와 관련이 있다는 IRONMAN 임상 연구 결과도 공개됐다.18세 이상 좌심실 박출률 45% 미만, NYHA Class II-IV 심부전증으로 진단된 환자를 대상으로 한 임상 분석 결과 심부전에서의 정맥 내 철분제 데리소말토스 투약 결과 일반 치료와 비교해 재발성 심부전 입원 및 심혈관 사망률이 18% 감소하는 것으로 나타났다.연구진은 "심장 부전이 있는 사람들은 철분 수치를 정기적으로 보충하지 않으면 철분 결핍이 재발할 위험이 있다"며 "이러한 결과는 철분 투약을 반복하는 것이 심부전 및 철분 결핍 성인의 건강 상태를 개선할 수 있는 유익하고 안전하며 잘 고안된 치료 방법이라는 것을 보여준다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자아스피린이 지단백질(Lp(a)) 수치가 높은 사람들에게 심혈관질환 보호 혜택을 제공한다는 새 연구 결과가 나왔다.호주 모나시 대학 공중보건 예방의학부 소속 폴 라카제 등 연구진이 진행한 Lp(a) 수치가 높은 사람들에 대한 아스피린 투약의 심혈관계 보호 효과 연구 결과가 미국심장학회지 JACC에 26일 게재됐다(doi/full/10.1016/j.jacc.2022.07.027).Lp(a)는 콜레스테롤과 다른 지질들을 운반하는 역할을 하는 단백질이다. 최근 연구를 통해 높은 수준의 Lp(a)가 심혈관 질환의 독립 위험 인자로 인식되고 있다.바이엘 아스피린 제품사진.현재 PCSK9 억제제만이 Lp(a) 수치를 감소시킬 뿐 이상지질혈증 치료제 스타틴은 오히려 Lp(a) 수준을 증가시키기 때문에 논란이 있다.연구진은 지단백질 매개 아테롬혈전증 사건과 관련해 아스피린의 역할이 불분명하다는 점에 착안, 저용량 아스피린이 혈장 Lp(a) 관련 유전자형이 높은 개인에게 심혈관계 사건 예방에 도움이 되는지 여부를 평가하고자 했다.연구는 아스피린의 ASPREE 무작위 대조시험에 등록된 70세 이상 1만 2815명을 대상으로 평균 4.7년간 추적 관찰했다.분석 결과 높은 수치의 혈장 Lp(a) 유전자형을 가진 개인에서 아스피린 투약과 심혈관계 사건의 상호작용이 관찰됐다.위약을 투약한 고위험군에서의 주요 심혈관계 사건(MACE)의 위험비(HR)는 1.9였고 아스피린 투약군에서는 1.41로 상대적인 위험 감소가 관찰됐다.모든 참가자에서 아스피린은 1000명당 1.7건의 MACE를 감소시켰고 1000명당 1.7건의 임상상 유의한 출혈을 증가시켰다.그러나 유전형을 가진 사람들에게서는 아스피린은 출혈 위험을 유의하게 증가시키지 않고 1000인년당 11.4건을 감소시켰다.연구진은 "아스피린은 높은 Lp(a) 유전자형을 가진 노인에게 심혈관계 예방 1차 약제로 도움이 될 수 있다"고 결론내렸다.

메디칼타임즈=최선 기자미국심장학회가 2일부터 4일까지 3일 일정으로 개최됐다.미국심장학회(ACC 2022)에서 RNA 접근 약제 등 신개념 치료제 관련 임상이 공개되며 향후 추가 임상 가능성 및 상업적 성공 가능성을 진단하는 계기를 마련했다.PCSK9 억제제 알리로쿠맙은 스타틴과의 병용요법 시 관상동맥 플라크 감소 효과로, 베일을 벗은 siRNA 치료제 SNL360은 약 100%에 달하는 지단백 감소 효과로 눈도장을 찍은 반면 차세대 항응고제 에독사반은 TAVR 시술 후 최적 항응고제 기대주에서 탈락할 위기에 처했다.심부전 환자에서 저염식이 필요하다는 통설을 깬 임상 연구 등 이번 ACC 2022에서 주목을 받은 주요 임상을 정리했다.▲PCSK9 억제제 알리로쿠맙, 급성심근경색증 환자에서 효용LDL 콜레스테롤 감소에 강력한 효과를 지닌 PCSK9 억제제 알리로쿠맙이 급성심근경색증에도 활용될 가능성이 제시됐다.알리로쿠맙을 고강도 스타틴 요법에 추가한 것이 관상동맥성 동맥경화에 영향을 미치는지 살핀 PACMAN-AMI 임상 결과가 3일 공개됐다.임상은 급성 심근경색으로 관상동맥 중재시술을 받은 환자 300명을 대상으로 고강도 스타틴 요법(로수바스타틴 20mg)에 52주 동안 알리로쿠맙 150mg을 추가(n=148)해 위약군(n=152)과 죽종 볼륨의 변화를 살폈다.분석 결과 265명(88.3%)이 537개 동맥에서 IVUS 영상을 통해 52주 동안 평균적인 죽종 부피 변화율은 알리로쿠맙이 -2.13%이고 위약 -1.21%이었다.알리로쿠맙을 고강도 스타틴 요법에 추가한 결과 관상동맥 플라크 감소가 현저히 관찰된 것. 다만 연구진은 이같은 수치 변화가 실제 임상 결과를 개선하는지 여부는 추가 연구가 수행돼야 한다고 단서 조항을 달았다.▲siRNA 치료제 SNL360 베일…잠재력 확인아포지단백(a)의 간 생성을 감소시키기 위해 고안된 siRNA 방식 SNL360은 신 개념 치료제라는 점에서 이번 임상에 관심이 집중됐다.임상은 미국, 영국 및 호주에 위치한 5개의 의료기관에서 Lp(a) 혈장 농도 150nmol/L 이상이고 임상적으로 심혈관 질환이 없는 성인을 대상으로 진행됐다.32명의 참가자들은 무작위로 위약(n=8) 또는 SNL360 30mg(n=6), 100mg(n=6), 300mg(n=6) 또는 600mg(n=6) 단일 용량을 제공받았고, Lp(a)의 혈장 농도 변화로 효과를 측정했다.분석 결과 평균 Lp(a) 농도는 위약군 238nmol/L, 30mg SLN360이 171nmol/L, 100mg SLN360이 217nmol/L, 300mg SLN360이 285nmol/L, 600mg SLN360이 231nmol/L이었다.전반적인 결과에 따르면 300mg 및 600mg의 SLN360을 투여받은 참가자는 기준선과 비교해 5개월째 Lp(a) 수치가 최대 96%에서 98%까지 감소한 반면 위약을 받은 사람들은 수치에 변화가 없었습니다.최고 용량은 LDL 콜레스테롤을 약 20%~25%까지 감소시켰다. 심각한 안전 문제는 보고되지 않았고 흔한 부작용은 주사 부위의 일시적인 통증이었다.연구는 추후 1년 동안 참가자를 추적하게 된다. 1상에서 성공적으로 데뷔한 만큼 다회 투여 요법의 안전성과 효능을 평가하기 위해 다른 연구와 함께 별도의 2상 시험이 진행된다.서울아산병원 박덕우 교수▲국내 연구진 출격…TAVR 시술 후 최적 항혈전요법은?경피적 대동맥판막 치환술(TAVR)을 받은 환자에서 에독사반 및 이중항혈전요법(DAPT)을 비교한 연구에서는 혈전증 발생에서 유의미한 차이가 발생하지 않았다.4일 ACC 2022에서 발표된 ADAPT-TAVR 임상은 국내 연구진인 서울아산병원 박덕우 심장내과 교수 주도로 진행됐다.ADAPT-TAVR 임상은 에독사반 30mg/60mg과 DAPT(아스피린+클로피도그렐) 두 그룹으로 나눠 6개월 투약후 혈전 발생을 비교했다.분석 려과 혈전증의 발생률은 DAPT 대비 에독사반 투여군이 수치적으로 더 낮았지만 통계적으로 유의미한 차이는 없었다. 색전증 사건 발생 및 출혈 발생에서도 두 그룹 모두 비슷했다.▲신 개념 심혈관 치료제 부파노르센, 임상 2상서 '쓴 맛'신 개념의 심혈관 유전자치료제로 관심을 받았던 부파노르센(Vupanorsen)은 TRANSLATE-TIMI 임상 2b상에서 쓴 맛을 봤다.부파노르센은 안지오포에틴 유사 단백질3(ANGPTL3)을 대상으로 하는 중성지방 및 콜레스테롤 신진대사 효소에 작용하는 기전이다. ANGPTL3의 억제는 중성지방과 콜레스테롤을 낮추기 위한 목표로 최근 설정되고 있다.이전의 연구에서 고중성지방혈증, 간정위축증 환자에 대한 월 80mg 부파노르센 피하주사는 중성지방을 현저히 감소시켰고 최고 용량에서 비 HDL 콜레스테롤 역시 감소시켜 기대감을 모았다.반면 TRANSLATE-TIMI 2b상에서 부파노르센은 중성지방 및 비HDL 콜레스테롤을 상당히 감소시켰지만, 비HDL 콜레스테롤의 22~27% 감소에 그쳤다. 이는 심혈관 위험 감소에 임상적으로 의미가 있는 정도가 아니며, 잠재적인 안전 문제도 제기됐다.부파노르센은 현재 잠정 개발이 중단된 상태다.▲심부전 환자에서의 저염식? "효과 없다"심부전 환자에서 저염식 식단이 효과적이라는 통설에도 불구하고 이를 반박하는 연구 결과도 이목을 끌었다.SODIUM-HF로 명명된 임상은 심부전 입원 환자를 대상으로 나트륨 섭취량이 임상 이벤트에 영향을 미치는지 확인하기 위해 수행됐다. 호주, 캐나다, 칠레 등 총 6개국 만성 심부전 환자 809명이 참가한 이번 임상은 심부전 환자의 나트륨 섭취 영향을 살핀 최대 규모, 최장 기간 임상으로 관심을 끌었다.분석 결과 식이 나트륨 섭취량을 하루 1500mg 미만으로 줄이는 전략이 심혈관계 원인이나 12개월 응급실 방문 위험을 줄이는 데 효과적이지 않았다.국제학술지 JAMA에 게재된 알리로쿠맙 및 siRNA 치료제 관련 임상 연구다만 연구진은 이같은 결과에 대해 코로나19가 영향을 미쳤을 수 있다며 확대 해석을 경계했다. 연구진은 "코로나19 팬데믹으로 임상이 조기에 중단됐다"며 "예상보다 적은 임상 사건이 발생했기 때문에 결과 자체가 저평가됐을 수 있다"고 해석했다.이어 "과거 지침은 심부전 환자의 나트륨 섭취량 감소를 강력히 권고했지만 최근 몇 년간은 데이터 부족으로 조언이 후퇴하고 있다"며 "대부분의 심부전 지침은 식이 요법 중 나트륨 섭취에 대한 어떠한 권고도 하지 않고 있다"고 지적했다.▲딜티아젬, 관상동맥 혈소판 기능장애 개선 효과 실패칼슘채널차단제 계열의 고혈압, 협심증 치료제 딜티아젬에 대한 새 임상 결과 관상동맥 혈소판 기능장애 개선 여부에 대해선 실패 판정을 받았다.EDIT-CMD 임상은 협심증과 폐쇄성 관상동맥질환(ANOCA)이 없는 환자를 대상으로 6주간 딜티아젬을 투약해 관상동맥 혈소판 기능장애 개선 여부를 살폈다.임상은 심장경련, 미세혈관 경련 또는 관상동맥 역류 및 미세혈관 저항을 가진 관상동맥 경련증 및 관상동맥 장애 증상자를 대상으로 했다.분석 결과 딜티아젬 복용군은 약 21%의 치료 성공률을 기록했는데 이는 위약과 비슷한 수준이었다. 두 그룹 모두 심막 경련 개선 외에 2차 연구종말점에서도 유의미한 차이는 발견되지 않았다.▲트라넥삼산, 비심장 수술 환자에서 출혈 ↓항섬유소용해제인 트라넥삼산(TXA)가 비심장 수술 환자에서 주요 혈관 결과에 영향을 미치지 않으면서도 심각한 출혈을 감소시킨 것으로 나타났다.POISE-3 임상은 비심상 수술 환자에 TXA룰 투약, 주요 장기 출혈 결과를 위약군과 비교했다. 분석 결과 TXA는 위약(9.1% 대 11.7%)에 비해 30일 동안 생명을 위협하는 주요 장기 출혈 위험을 24% 줄였다.연구진은 "전세계적으로 매년 3억명의 성인들이 큰 수술을 받고 있지만 대부분은 TXA를 받지 못한다"며 "동시에 매년 3천만 개의 혈액제제가 부족하고 수술로 인한 출혈이 전체 수혈의 최대 40%를 차지한다"고 지적했다.이어 "임상 결과 TXA를 사용하면 연간 800만 건 이상의 출혈을 피할 수 있다는 것을 암시한다"며 "TXA가 비심장 수술에서 표준 지침이 될 경우 대규모 공중 보건 및 임상적 편익을 얻을 수 있다"고 주장했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 당뇨병을 동반한 환들에서 심혈관질환 예방 전략으로 혈중 지질단백질 수치 관리 방안이 부각될 전망이다. 높은 '지질단백질(lipoprotein(a), 이하 Lp(a))' 수치를 가진 제1형 당뇨병 환자의 경우, 단백뇨와 대동맥판막 석회화 질환 등 심혈관질환 발생 위험이 더 높은 것으로 조사되기 때문이다. 자료사진. Lp(a)와 심혈관질환 위험도 사이에 연관성을 파악한 스웨덴 관찰레지스트리 연구 결과는 국제학술지인 'Diabetes Care' 온라인판 12월18일자에 게재됐다(https://doi.org/10.2337/dc19-1398). 특히 혈중 Lp(a) 수치가 120nmol/L 또는 50mg/dL 초과한 환자들에서 이러한 심혈관 질환의 발생 위험이 증가한다는 평가였다. 더불어 당화혈색소(A1C)가 6.9% 미만으로 잘 조절된 환자들에서는 Lp(a) 수치가 낮게 관리된다는 점도 주목할 점으로 꼽았다. 주저자인 스웨텐 캐롤린스카 연구소 카린 리트만(Karin Littmann) 교수는 "1형 당뇨병 환자에서 Lp(a)가 120nmol/L을 넘긴 환자들에서는 대동맥 판막질환의 심혈관질환 위험도와 유의한 연관성을 나타냈다"며 "혈중 Lp(a)가 증가한 환자들에서는 심혈관질환 진행 위험이 증가한다는 점도 눈여겨 봐야 할 것"고 밝혔다. 이어 "현재 효과적으로 Lp(a)를 조절할 수 있는 치료제가 없는 상황에서 심혈관질환 관리에 지질단백 수치가 높게 나타나는 환자들의 치료전략을 고민해봐야할 상황"이라고 덧붙였다. 지금껏 연구들을 보면, 혈중 Lp(a) 수치는 연령이나 성별, 식이습관 보다는 유전적 소인과 인종적 특징에 영향을 많이 받는 것으로 나타난다. 진료 가이드라인들에서도 Lp(a) 수치가 120nmol/L 또는 50mg/dL을 넘긴 환자들의 경우 관상동맥심질환을 비롯한 대동맥 판막 석회화, 말초 동맥질환 발생 위험이 증가하는 것과도 밀접한 연관성을 가질 것이란 입장을 보이는 상황. 실제 최근 제2형 당뇨병과 관련한 임상에서도, Lp(a) 수치가 높은 환자들에서는 수치가 24nmol/L 또는 10mg/dL 미만인 환자들에 비해 심혈관 사건 발생이 3.5배 이상 증가하는 것으로 조사된 것이다(Jin JL et al. Diabetes Care. 2019;42:1312-1318). Lp(a)수치 증가 "심혈관 사건 및 단백뇨, 족부궤양 동반 상승" 이번 연구를 살펴보면, 제1형 당뇨병을 진단받은 1860명의 외래환자들이 등록됐다. 이들에서 2017년8월부터 2018년 10월까지 혈중 Lp(a) 수치가 검사됐다. 임상 참여자들의 연령은 48세(중간값), 당뇨병 유병기간은 25년(중간값)으로 A1C는 7.7%로 나타났다. 또한 환자들은 연구시작시 관상동맥심질환(6.9%), 심혈관질환(3.4%), 대동맥 판막 석회화(4.7%), 말초 동맥질환으로 당뇨병성 족부질환(4.1%), 단백뇨 13%를 동반하고 있었다. 연령과 흡연이력을 보정한 결과, 혈중 Lp(a)가 낮은 환자들과 높은 수치의 환자들에선 심혈관질환 위험요소에 유의한 차이를 보였다. Lp(a)가 120nmol/L을 넘긴 환자군의 경우 대동맥 판막 석회화 발생 위험도가 2.03배, 당뇨병성 족부 궤양 1.51배, 단백뇨 1.68배가 증가했다. 더불어 복합지표였던 관상동맥 심잘질환 및 뇌혈관 질환, 당뇨병성 족부 궤양 위험이 1.51배 늘어나는 결과지를 나타낸 것이다. 연구팀은 논문을 통해 "이번 연구가 관찰연구라는데 인과성을 제시하는 결과지는 아니"라는 점을 분명히 하는 동시에 "확증결과를 위해 추가적인 임상연구를 진행할 필요가 있다"고 전했다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 이상지질혈증 치료제 분야에 스타틴, 에제티미브, PCSK9 억제제에 뒤를 이은 신개념 유전자 치료제가 시장진입을 서두르고 있다. 한달에 한 번 피하주사하는 방식으로 개발 중인 안티센스 치료전략은, 콜레스테롤 관리와 함께 주목을 받고 있는 지질단백질(Lip(a))을 감량하는데 초점을 잡고 있다. 심혈관질환과 Lip(a) 사이에 연관성이 속속 보고되는 가운데, 안티센스 치료를 시행한 환자들에서는 Lp(a) 수치를 최대 98%까지 감소시키는 뚜렷한 개선효과를 제시한 것이다. 노바티스가 기업 인수합병을 통해 확보한 이상지질혈증 신약인 'AKCEA-APO(a)-LRx'의 최종 2상임상 결과가 국제학술지인 NEJM 1월1일자에 게재됐다(doi: 10.1056/NEJMoa1905239). 해당 신약후보물질은 RNA의 특정 분자에 결합하는 '안티센스제(antisense agent)'로 기존 이상지질혈증 치료제와는 차별화되는 작용기전으로도 주목을 받고 있는 상황. 특히 이번 임상 결과, AKCEA-APO(a)-LRx는 심혈관질환이 동반된 환자들에서 지질단백질(Lip(a)) 수치를 뚜렷하게 감소시키며 유효성에 합격점을 받았다. 앞서 2018년 9월에도 AKCEA-APO(a)-LRx는 주요 톱라인 결과를 미국심장학회(AHA) 학술대회에 공개하며 참석자들의 이목을 끈 바 있다. 이번 임상의 주요 결과를 보면, 286명의 환자를 대상으로 AKCEA-APO(a)-LRx를 피하주사한 경우 용량 의존적으로 Lp(a) 수치가 감소했다. 특히 20mg 용량을 4주 간격으로 투여한 환자에서는 평균 35%의 Lp(a)가 감소했으며 40mg은 56%, 60mg 치료군은 72%가 줄었다. 또한 20mg 용량을 2주 간격으로 투여한 경우엔 58%, 매주 투여한 환자군에서는 80%까지 Lp(a)가 감소하며 확연한 개선효과를 나타낸 것이다. 이는 전체 위약군에서 Lp(a)가 6% 감소한 것과는 비교되는 대목. 최대 내약 용량으로 80mg을 4주 간격으로 투여한 환자군에서는 미국 및 유럽지역 글로벌 진료지침들이 목표치로 설정한 'Lp(a) 50mg/dL 미만'에 도달한 비율이 98%에 육박한다는 사실도 주목할 부분이었다. 더불어 이중맹검 방식으로 진행하는 3상임상인 'Lp(a)HORIZON 연구'도 최근에 80mg(4주 간격) 용량으로 평가에 돌입한 상황이다. 주저자인 캘리포니아의대 소티리오스 티시미카스(Sotirios Tsimikas) 교수는 "3상임상은 현재 판권을 보유한 노바티스의 지원을 받아 진행 중인 상황으로 오는 2024년 종료가 될 계획이다. 지금껏 Lp(a)를 타깃으로 잡고 시판허가를 획득한 치료제가 없는 가운데 이번 결과를 주목해볼 필요가 있다"고 설명했다. 그러면서 "현재 스타틴 치료를 받고 있는 심혈관질환자들에서 Lp(a)와 심혈관 위험도의 연관성이 속속 밝혀지기 시작했다"면서 "이러한 임상근거들을 반영해 유럽심장학회 등에서도 개정된 가이드라인에서는 Lp(a) 수치 검사를 권고하는 분위기로 바뀌고 있다"고 덧붙였다. 3상임상의 경우 심혈관질환을 진단받은 환자 7680명이 등록될 예정이며, 주요 평가변수로 심혈관사망을 비롯한 심근경색, 뇌졸중, 입원을 필요로 하는 응급 관상동맥혈관 중재술의 시행 등 MACE가 비교 분석된다. 이 밖에도 2상임상 결과에서는, 이상지질혈증 환자에 문제로 거론되는 LDL-C 및 아포지질단백질B(apolipoprotein B)를 유의하게 줄이는 개선효과도 보고됐다. 안전성과 관련해서는 위약군과 비교해 혈소판 수치 변화나, 간 및 신장 영향, 인플루엔자 유사 증상 등은 차이가 없었다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 근육통, 관절통, 주사후 무기력증 등이었다. 노바티스 10억 달러 규모 기술거래 약물 "지질단백 수치 조정 주목" 한편 AKCEA-APO(a)-LRx는 2017년 1월, 노바티스가 아이오니스파마(Ionis Pharmaceuticals)의 자회사인 악케아테라퓨틱스(Akcea Therapeutics)와 심혈관치료제 라이선스 계약을 맺으면서 확보한 파이프라인이다. 여기서 기술거래에 대상이 된 약물은 AKCEA-APO(a)-LRx와 AKCEA-APOCIII-LRx 두 종이었다. 노바티스는 "해당 약물은 지질단백 수치가 높은 환자에 심혈관위험을 줄여주는 역할을 한다"면서 "이들에서 문제가 되는 지질단백질Lip(a)와 ApoCIII를 최대 90% 줄여주는 작용을 한다는 게 핵심"이라고 밝혔다. 당시 거래엔 선수금 명목으로 7500만 달러를 포함한 2억2500만 달러를 아이오니스에 지급했다. 노바티스의 기업인수 및 기술거래 대부분이 비공개로 진행된 것과는 달리 해당 기술거래는 라이선스 비용에만 10억 달러 이상이 될 것으로 나타났다.

메디칼타임즈=박상준 기자 미국의 소규모 바이오제약기업이 개발한 새로운 계열의 콜레스테롤 치료제가 미국심장학계를 뒤흔들고 있다. 최근 미국심장협회(AHA) 연례학술대회에서 공개된 인클리시란(inclisiran)이라는 약물이 주인공인데, 이상지질혈증 환자들의 LDL-콜레스테롤을 58%나 낮추며 지질치료 약물의 새로운 샛별로 떠오르고 있다. 이번에 등장한 인클리시란이라는 약물은 siRNA(small interfering RNA) 기전을 이용한 퍼스트인 클래스 계열이다. 콜레스테롤 상승과 연관돼 있는 특정 유전자를 끊음으로서 지질상승을 막는 약물인데 RNA 간섭이라는 자연 과정을 이용한다는 점이 특징이다. 더욱 놀라운 것은 일년에 딱 두 번 주사 치료로 끝난다는 점이다. 최근 AHA에서 공개된 3상임상인 ORION-10에 따르면, 인클리시란 300mg의 LDL-콜레스테롤 감소효과는 위약대비 58%였다. 이 연구에는 동맥경화성 심혈관질환자 1561명이 참여했는데, 95%의 환자들이 스타틴 등 지질치료제를 복용하고 있는 환자들이었다. 앞서 지난 9월 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회에서는 첫 3상임상 연구가 공개된 바 있다. 대상은 ORION-11 연구로 1671명의 동맥경화성 심혈관질환 환자가 참여했는데 대부분 LDL-콜레스테롤이 70mg/dL 이상이었다. 이 연구에서도 인클리시란의 콜레스테롤 개선효과는 위약대비 50%였다. 서로 다른 3상연구에서 일관된 연구 결과가 나오면서 인클리시란에 대한 확신은 커지고 있는 상황. 게다가 유전성질환인 선천성 고레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia:FH) 환자에도 효과를 보이는 것으로 확인됐다. 추가로 공개된 ORION-9 연구에 따르면, 위약대비 인클리시란300mg의 LDL-콜레스테롤 감소 효과는 50% 였다. 이 연구에는 총 482명의 FH 환자들이 참여했으며, ORION-10 연구와 마찬가지로 허용가능한 최대 용량의 치료를 받고 있었다. 약물의 안전성도 아직까지는 큰 문제가 없다는 점에서 긍정적인 평가가 대다수다. 연구자들은 안전성과 관련해 주사부위 반응이 위약과 유사했으며, 특히 앞서 나온 PCSK9 억제제와 비교해도 더 적거나 비슷한 수준이며 발생해도 대부분은 경도 수준이라는 평가다. ORION-10 연구 데이터 상으로 나온 주사제형 특성상 주사부위 반응이 1.6배 가량 더 많았다. 이같은 효과가 나오면서 의사들의 기대감은 커지고 있다. 미국 캘리포니아 의대 카롤 왓슨(Karol E. Watson) 교수는 LDL-콜레스테롤 개선효과가 매우 인상적이라면서 세부적으로 세부적인 지질인 HDL-콜레스테롤, 중성지방, 리포프로테인a(Lp(a)) 등의 개선효과도 궁금하다고 평가했다. 긍정적인 신호가 잇따르고 있는 가운데 궁극적으로 심혈관 사망률을 낮출 수 있을지가 향후 관심사로 떠오를 전망이다. 다수의 전문가들은 심혈관 사망을 포함해, 모든 사망, 뇌졸중, 심근경색 등을 낮출 수 있어야 할 것이라며 또한 안전성도 좀 더 관찰이 필요하다고 밝혔다.

메디칼타임즈=박상준 기자 유럽심장학회와 유럽동맥경화학회가 공동 참여한 새로운 이상지질혈증 가이드라인이 현지시간으로 1일 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회에서 공개됐다. 이번 가이드라인은 지난 2016년 발표된 이후 3년만에 나오는 것으로 새로운 권고문이 11개 포함돼 있다. 눈길을 끄는 부분은 심혈관 위험도 평가도구로서 비침습적 영상검사의 필요성을 강조한 것과 중성지방의 치료를 위해 새로운 오메가3 지방산 제제인 아이코사페닐을 권고한 부분이다. 또 고령의 이상지질혈증환자들에도 스타틴이 유용하다는 점이 추가됐고 당뇨병 동반 이상지질증 환자들의 LDL-콜레스테롤을 55mg/dL 미만으로 낮출 것을 권고하면서 전반적으로 고위험군에 대한 적극적인 치료 기조를 담았다. "ASCVD 위험 평가를 위한 심혈관 영상" 영상 검사의 권고는 저위험도 또는 중간 위험도의 환자를 위한 부분이다. 우선 정확한 심혈관질환 위험도를 평가하기 위해 경동맥 초음파를 이용해 죽종(플라크) 발생을 확인할 것을 권고했다. 이와 함께 칼슘석회화점수(CAC) 평가도 고려할 수 있다고 권고했다. 가이드라인은 저위험도 또는 중간위험도의 무증상인 개인을 위한 심혈관 위험 평가도구로서 CT를 이용한 CAC도 고려할 수 있다고 제시함으로서 초기 위험군의 평가를 강조했다. 심혈관질환을 위한 지질분석 검사로는 리포프로테인(Lp) a 검사를 추가했다. Lp(a)는 지질 구성성분으로 동맥경화를 예측할 수 있는 강력한 바이오마커다. 따라서 이형 접합성 가족성 고콜레스테롤혈증에서 나타날 수 있는 위험도를 가진 성인(Lp(a) 180 초과)은 평생에 한번 Lp(a)를 측정할 것을 권고했다. 약물 치료와 관련해서는 새로운 중성지방 치료제 아이코사펜트 에틸이 추가됐다. 가이드라인은 스타틴 치료에도 불구하고 중성지방이 135~499mg/dL 인 경우 아이코사펜트 이틸 4g(2g BID)를 병용할 것을 권고했다. 이형 접합성 가족성 고콜레스테롤혈 환자의 일차 예방 목표도 제시했다. 초고위험군이라면 LDL-콜레스테롤을 베이스라인대비 50% 이상 낮추거나, LDL-콜레스케롤을 55mg/dL 미만으로 맞출 것을 주문했다. "고령 이상지질혈증 환자 치료제는 스타틴" 한편 스타틴의 치료영역도 새로 업데이트하면서 고령에서의 치료도 가능하다고 제시했다. 이전 가이드라인은 고령에서의 스타틴 치료는 근거가 없다는 이유로 권고하지 않았는데 새로운 근거가 나오면서 가이드라인에 반영한 것이다. 이에 따라 75세 미만 고령도 위험레벨에 따라 일차 예방을 위해 스타틴 치료를 권고했고, 아울러 75세 초과 고령 환자도 일차 예방을 위한 초치로로서 스타틴 치료를 할 것을 강조했다. 당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자들의 적극적인 치료도 새로운 권고문으로 다시 만들어졌다. 당뇨병이 있는 초고위험도 이상지질혈증환자는 LDL-콜레스테롤을 베이스라인대비 절반이상 줄이거나 55mg/dL 미만으로 낮춰야 한다고 제시했고, 당뇨병이 있는 고위험 환자는 LDL-콜레스테롤을 베이스라인대비 절반 이상 줄이되 목표 수치는 70mg/dL으로 제시했다. 이전 가이드라인에서 각각 70mg/dL와 100mg/dL으로 제시한 것과 비교하면 좀 더 낮추라는 강력한 메시지를 담은 것이다. 이와 함께 당뇨병 동반 환자의 일차 치료 약물은 스타틴이며 또한 치료목표에 도달하지 못하면 에제티미브 병용을 권고했다. 다만 임신을 고려하고 있는 폐경전 환자에서 스타틴 치료를 권고하지 않았다. 그밖에 급성관상동맥증후군(ACS)이 있는 환자로서 동시에 최대 복용용량의 스타틴과 에제티미브를 복용하고 있음에도 불구하고 LDL-콜레스테롤 목표에 도달하지 못했을 경우 PCSK9 억제제를 추가하는 것을 고려할 수 있다고 했다. 이번 발표에 따라 오는 5월부터 7일까지 콘래드호텔서 열리는 한국지질동맥경화학회의 견해도 관심사로 떠오르고 있다. 6일 오후 2시부터 서울의대 채인호 교수와 미국 콜로라도의대 Gregory G. Schwartz 교수 좌장하에 최신의 가이드라인에 대한 견해를 들어보는 심포지엄이 열린다.

메디칼타임즈=윤현세 기자서방형 니아신(niacin)인 '니아스팬(Niaspan)'을 시판하는 코스 제약회사는 스타틴에 니아스팬을 추가하며 조코와 제티아를 병용한 것보다 전반적 혈중지질 개선효과가 낫다는 COMPELL 연구 결과를 국제 아테롬경화증 심포지엄에서 발표했다. 미국 베일러 대학의 피터 존스 박사가 292명의 환자를 대상으로 시행한 12주간 무작위, 다기관, 공개 임상에서는 니아스팬 1000mg에 크레스토(rosuvastatin)를 각각 10mg, 20mg 추가하거나 리피토(atorvastatin)를 각각 20mg, 40mg 추가하여 크레스토만 20mg, 40mg 투여한 경우, 조코(simvastatin)와 제티아(ezetimibe)를 각각 20mg/10mg, 40mg/10mg 투여한 경우와 비교했다. 그 결과 LDL치 감소폭은 51-58%선으로 각각 용량군에서 차이가 없는 반면 니아스팬을 추가한 경우 고용량 조코/제티아 투여군보다 중성지방은 1.2-1.9배 더 감소하고 HDL치는 2.5-3.5배 더 증가한 것으로 나타났다. 또한 리포프로틴(Lp(a))의 경우 조코/제티아 투여군에서 사실상 증가한 반면 니아스팬 투여군에서는 유의적으로 감소했다. [12주 후 임상개시점 기준 평균 퍼센트 변화] ....................................................LDL-C..HDL-C..TG....Lp(a) + ---------------------------------------------------------------------- Atorvastatin 40mg/Niaspan 2000mg...-56%....+22%....-47%....-20% ---------------------------------------------------------------------- Rosuvastatin 20mg/Niaspan 1000mg..-51%....+24%....-40%....-6% ---------------------------------------------------------------------- Simvastatin 40mg/Ezetimibe 10mg.....-58%....+10%....-33%*...+7%* ---------------------------------------------------------------------- Rosuvastatin 40mg..........................-54%....+7%*....-25%*...+5%* ---------------------------------------------------------------------- *리피토/니아스팬과 유의적인 차이를 보임 최근 고지혈증약 제조판매사는 조코의 미국 특허만료로 인한 매출감소를 우려, 자사 제품이 낫다는 임상결과 발표에 각축을 벌이는 상황. 조코의 제네릭 제품 시장진입으로 고지혈증 치료제 시장이 얼마나 타격을 받을지 주목된다. 조코와 제티아의 혼합제는 바이토린(Vytorin)이라는 상품명으로 미국 머크와 쉐링-푸라우가 미국에서 공동시판한다.